O inibidor de aldolase aldometanibe imita a falta de glicose para ativar a AMPK lisossômica

Nature Metabolism volume 4, páginas 1369–1401 (2022) Citar este artigo

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A atividade da proteína quinase ativada por 5'-adenosina monofosfato (AMPK) está inversamente correlacionada com a disponibilidade celular de glicose. Quando os níveis de glicose estão baixos, a enzima glicolítica aldolase não está ligada à frutose-1,6-bifosfato (FBP) e, em vez disso, sinaliza para ativar a AMPK lisossômica. Aqui, mostramos que o bloqueio da ligação de FBP à aldolase com a pequena molécula aldometanib ativa seletivamente o pool lisossômico de AMPK e tem efeitos metabólicos benéficos em roedores. Identificamos o aldometanibe em uma triagem para inibidores da aldolase e mostramos que ele impede que o FBP se ligue à aldolase associada à v-ATPase e ativa a AMPK lisossômica, imitando assim um estado celular de privação de glicose. Em camundongos machos, aldometanibe induz um efeito de redução da glicose independente da insulina, sem causar hipoglicemia. O aldometanibe também alivia o fígado gorduroso e a esteato-hepatite não alcoólica em roedores machos obesos. Além disso, o aldometanibe prolonga a expectativa de vida e a saúde tanto em Caenorhabditis elegans quanto em camundongos. Juntos, o aldometanibe imita e adota a via de ativação lisossômica da AMPK associada à privação de glicose para exercer funções fisiológicas e pode ter potencial como terapêutico para distúrbios metabólicos em humanos.

A AMPK é um controlador fundamental da homeostase metabólica1,2,3. É composto por um complexo heterotrimérico de uma subunidade catalítica α e subunidades β e γ reguladoras, entre as quais a subunidade γ fornece sítios de ligação para os nucleotídeos reguladores da adenina AMP, ADP e ATP, cuja ocupação depende do AMP:ATP celular e Razões ADP:ATP4,5,6,7,8. Dependendo dos níveis celulares de glicose, bem como dos estados de energia, a AMPK é regulada de maneira hierárquica espaço-temporal9,10,11,12. Sob níveis decrescentes de glicose e, portanto, de FBP, mas antes que a energia celular se torne limitada, a AMPK localizada lisossomalmente é ativada por meio do eixo de ativação lisossômica13,14. Nesse eixo, a falta de FBP é diretamente detectada pela aldolase associada à bomba de prótons lisossômica H+-ATPase (v-ATPase), que por sua vez bloqueia a subfamília V (TRPV) do canal de cálcio localizado no retículo endoplasmático , convertendo glicose celular baixa em sinal de cálcio baixo no contato RE-lisossoma14,15. O TRPV então interage com a v-ATPase, causando uma reconfiguração do complexo aldolase-v-ATPase, resultando na inibição da v-ATPase15. Assim, AXIN utiliza v-ATPase e seu Ragulator associado (compreendendo cinco subunidades LAMTOR, LAMTOR1–5) como locais de ancoragem para amarrar a quinase hepática B1 (LKB1), uma quinase upstream AMPK13,16. Isso leva à fosforilação da AMPK em Thr172 e sua ativação. É importante ressaltar que a ativação da AMPK lisossômica ocorre in vivo em várias condições fisiológicas, como fome e restrição calórica14,17. Uma vez que os níveis de energia celular estão baixos, o aumento de AMP causa alterações alostéricas na AMPK, o que permite que ela forme um complexo com a AXINA ligada a LKB1 no citosol independentemente da via lisossômica, levando à ativação do pool citosólico de AMPK, além do pool lisossômico9,16. No caso de estresse severo de condições como fome extrema e isquemia, a AMPK mitocondrial também é ativada, de maneira independente de AXIN9,18,19. Uma vez ativada, a AMPK fosforila diretamente vários alvos para inibir o anabolismo e estimular o catabolismo, minimizando assim o consumo de ATP e estimulando a produção de ATP para manter a homeostase energética1,3. Por exemplo, as acetil-CoA carboxilases (ACC1 e ACC2) são substratos da AMPK para inibição da síntese de ácidos graxos e promoção da oxidação de ácidos graxos sob estresse de glicose/energia20. A AMPK também fosforila a proteína de ligação do elemento regulador do esterol do fator de transcrição (SREBP)-1c para suprimir a síntese de ácidos graxos no nível transcricional21. Além disso, a atividade da AMPK também contribui para a inibição do alvo do complexo de rapamicina 1 (TORC1) e, portanto, da síntese de proteínas pela fosforilação do complexo da esclerose tuberosa e da subunidade Raptor do TORC1 em condições de privação de glicose22,23. Além de bloquear processos anabólicos, a AMPK fosforila substratos como o membro da família 1 do domínio TBC1 (TBC1D1) para promover a captação de glicose no músculo esquelético24,25 para aumentar a glicólise26. Além disso, a AMPK promove a autofagia, seja através da fosforilação direta da quinase 1 ativadora da autofagia semelhante a unc-51 e Beclin-1, seja através da inibição do complexo TORC127,28,29. A AMPK também exerce um papel crítico na promoção da biogênese mitocondrial através da elevação dos níveis celulares de NAD+ para ativar as sirtuínas, promovendo assim a fosforilação oxidativa e maximizando a eficiência da produção de ATP30,31. Os papéis da AMPK na inibição de TORC1, iniciação da autofagia, elevação de NAD+ e ativação de sirtuínas foram todos implicados na longevidade32. Essas ações pleiotrópicas sugerem que a AMPK é um potencial alvo terapêutico para o tratamento de distúrbios metabólicos, como diabetes e doença hepática gordurosa33,34,35.