O estabelecimento de organoides de DPOC para estudar o hospedeiro

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 7635 (2022) Citar este artigo

3734 Acessos

1 Citações

25 Altmétrica

Detalhes das métricas

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é caracterizada por limitação do fluxo aéreo e exacerbações infecciosas, no entanto, faltam sistemas de modelo in vitro para o estudo da interação patógeno-hospedeiro em nível individual. Aqui, descrevemos o estabelecimento de organoides nasofaríngeos e brônquicos de indivíduos saudáveis ​​e DPOC que recapitulam a doença no nível individual. Em contraste com organoides saudáveis, hiperplasia de células caliciformes e redução da frequência de batimento ciliar foram observadas em organoides com DPOC, características marcantes da doença. A transcriptômica de célula única revelou evidências de trajetórias alteradas de diferenciação celular em organoides da DPOC. A infecção por SARS-CoV-2 de organoides da DPOC revelou uma replicação mais produtiva nos brônquios, o principal local de infecção no COVID-19 grave. A exposição viral e bacteriana de organoides induziu maiores respostas pró-inflamatórias em organoides com DPOC. Em resumo, apresentamos um modelo organoide que recapitula o microambiente pulmonar fisiológico in vivo no nível individual e é passível de estudo da interação hospedeiro-patógeno e doenças infecciosas emergentes.

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma doença respiratória inflamatória crônica de alta morbimortalidade global1. É caracterizada pelo desenvolvimento de limitação irreversível progressiva do fluxo aéreo, endofenótipos heterogêneos e diferentes trajetórias da doença entre pacientes individuais2,3. Os pacientes sofrem de sintomas respiratórios persistentes e progressivos, comprometimento da função pulmonar, anormalidades pulmonares estruturais e exacerbações4. Pacientes com DPOC também demonstram uma maior prevalência de desenvolvimento de comorbidades, como doenças cardiovasculares, que se associam a piores resultados clínicos e maiores riscos de mortalidade5. Como a complexidade e a heterogeneidade da DPOC entre pacientes individuais são agora amplamente reconhecidas, a pesquisa baseada em células permanece altamente desafiadora devido à falta de modelos experimentais adequados que recapitulem a doença no nível individual6,7. Modelos de pequenos animais, incluindo camundongos, porquinhos-da-índia e coelhos, foram todos usados ​​para estudar a DPOC; no entanto, eles não podem recapitular a genética e a epigenética da doença humana, precisam da DPOC para ser induzida e, uma vez estabelecida, não necessariamente imitam todo o espectro clínico dos endofenótipos observados em pacientes individuais8,9. Portanto, estabelecer modelos celulares de próxima geração que superem essas limitações e levem em consideração a variação individual será fundamental para entender melhor os mecanismos moleculares que sustentam as respostas à infecção e ao tratamento no nível individual na DPOC, permitindo a aplicação da medicina de precisão baseada em bancada.

Para facilitar esses estudos personalizados, é fundamental desenvolver modelos in vitro prontamente acessíveis que reproduzam o microambiente das vias aéreas na DPOC em nível individual. Até o momento, ainda faltam modelos experimentais adequados para o estudo da interação patógeno-hospedeiro na DPOC. A última década testemunhou grandes avanços na geração de organoides derivados de células-tronco, que incorporam vários tipos de células em uma arquitetura tridimensional10. Os organoides representam uma ferramenta de laboratório para recapitular as características funcionais específicas do tecido de seus respectivos órgãos e facilitar o estudo da interação hospedeiro-patógeno. Modelos organoides pulmonares humanos, reproduzindo a organização epitelial de sua respectiva região anatômica, foram gerados com sucesso a partir de tecidos nasais11,12, brônquicos13 e alveolares14,15 usando células-tronco adultas ou pluripotentes como materiais de partida16,17,18. Organoides pulmonares têm sido usados ​​para estudar câncer de pulmão13,19 e fibrose cística13 e para avaliar infecções, incluindo vírus sincicial respiratório (RSV)13, enterovírus20, cryptosporidium21, influenza22,23 e, recentemente, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) 24,25,26. Dados clínicos e epidemiológicos indicam que a DPOC está associada a desfechos graves de COVID-19, incluindo maior risco de hospitalização e morte, embora faltem mecanismos de condução27,28,29,30,31,32,33,34.